免疫治疗或将晚期肺癌5年生存现实化,筛选最适合人群是关键

找药宝典2018-03-06 15:45:16

4.7-4.8上海国际肺癌高峰论坛以及CSCO全国肿瘤免疫治疗高峰论坛同期举行,汇集中外名医大咖、国际国内知名药厂、跨越临床肿瘤各科、病理、药理等多学科,对肺癌的治疗进展特别是免疫治疗做出了客观现实与未来并具的讲解,小编觉得这两场大会的内容值得每一个国内肿瘤医师细细评阅,于此小编分篇报道精华内容。



晚期肺癌5年生存不是梦

在两场大会上,让每一个肺癌医师兴奋地莫过于近期美国癌症学会AACR上报道的一项CA209-003的I期临床试验,这个试验采用opdivo(nivolumab)梯度剂量(1 mg/kg 、3/ mg/kg 、10mg/kg)治疗129例既往多种治疗失败的非小细胞肺癌,中位随访了58.25个月(近5年的时间),结果显示,免疫治疗的患者5年生存率达到16%,而传统的临床实践及数据显示传统治疗晚期NSCLC的5年生存率只有4.9%,整整提高至3倍!中山大学张力教授兴奋地介绍到,由于肺癌人群在全世界包括中国发病排名第一,这一历史性数据将延长数以万计患者的生命!

而且试验中还显示,在16例5年存活的患者中,12位患者在接受nivolumab治疗有效后再无接受任何治疗,至今病情稳定无进展。而使用opdivo最长的时间也只是2年。这意味着免疫治疗一旦有效,疗效是持久的。这与传统的治疗概念完全不一致。免治疗就像人体的方向盘,一旦扭转激发,打通任督二脉后,前途不可限量! 但是,下面小编要转折了。




免疫治疗不是万能剑,筛选人群最重要

报喜后小编也要报忧。两场大会下来,很多学者也提到了很多严峻的现实,比如近期提到的高龄身体状态较差患者使用免疫治疗肿瘤可能会出现快速进展,发生率高达19%。有些肿瘤治疗中心进行免疫治疗试验最初,几乎所有的入组患者都没有受益!这提示我们,如同所有治疗方法一样,免疫治疗不可能是一把万能剑,它不可能适用于所有的肺癌或其他肿瘤患者。庆幸的是,两场大会大咖云集,各位名医教授结合试验研究及自身临床实际经验分别对免疫治疗适用患者人群的筛选发表了各自的意见。


1.PDL1是比较好的预测指标但阈值及肿瘤动态变化仍是问题。

目前肺癌免疫治疗的近十个关键临床试验汇总结果显示:PDL1的表达高低与免疫治疗疗效之间存在明显的正相关性。≥50%的患者甚至可以一线采用免疫治疗,疗效明显优于化疗。

但同时讲者们也提出了各种忧虑,首先PDL1的阈值划分,目前上市及待上市的5种免疫药物采用的检测抗体都是不一样的,染色及评价也并不统一,因而在试验中进行的PDL1高低划分并不一样(见上图横轴),所以这个合适人群的阈值设置存在很大的探讨空间。

其次,从临床实际情况出发,患者即使进行PDL1检测,一般采用的组织也是最初取出的组织,这期间患者做过的任何治疗都会对肿瘤的免疫原性及免疫环境产生影响,例如有讲者对同一患者化疗前及化疗后肿瘤组织进行检测,PDL1的表达在化疗前后存在很大的差别。这种非当下组织的PDL1检测意义瞬时缩减。


2.肿瘤突变负荷

TMB其实在肿瘤免疫治疗研发初期就已经被很多研究者重视并作为重要的疗效预测指标,机理很简单,基因突变越多,合成的异型抗原越多,免疫原性越大,免疫治疗疗效也会更佳。这个被很多试验充分验证。最近的AACR大会上施贵宝又报道了一项这方面的临床研究。施贵宝对曾经肺癌一线治疗失败的临床试验checkmate-026试验重新进行了价值研究,他们以TMB三阶梯分层(0-99;99-243;243)进行了疗效预测的回顾性研究,结果喜人。在TMB高突变的人群中,免疫治疗PFS明显高于化疗,分别是(9.7:5.8个月)。而低中突变的患者则差于化疗。TMB很好地将适合免疫治疗的患者筛选出来。而TMB的检测是通过对全外显子的检测而计算,成本很高,目前二代检测公司的大PANEL是否能替代仍有待验证。

3.EGFR、ALK等驱动基因与免疫治疗关系微妙

临床医师都清楚,非小细胞肺癌患者很重要的治疗就是针对驱动基因阳性的患者进行靶向治疗,肺癌有八大驱动基因,针对每种基因有不同的治疗药物。这类患者靶向治疗失败后适合免疫治疗吗?虽然当初FDA批准免疫治疗上市的时候确实提及了免疫药物可以用于靶向治疗失败的NSCLC患者,但是目前国际试验风险分析及临床实际情况下总结经验下来发现驱动基因(特别是EGFR、ALK)阳性的患者并不适合免疫治疗来接替靶向。

而其中原因仍然是基因突变负荷的问题,如下图所示,EGFR、ALK阳性的NSCLC患者突变负荷明显低于肺癌整体水平。但也有另外的,即KRAS突变的患者似乎就很能从免疫治疗中获益。EGFR、ALK阳性的患者在免疫治疗更替时需要综合权衡。


4.临床实践出真知:黑色素瘤医生建立自己的筛选患者的评价系统。

免疫大会上,来自北肿的黑色素瘤诊疗中心的斯路教授向我们分享了她免疫治疗黑色素瘤患者的临床经验。虽然免疫药物在黑色素瘤患者中的临床疗效较好,但他们入组治疗发现并不是所有的黑色素瘤患者都适合免疫治疗。连续的治疗失败也促使他们反思,在这种反复的摸索中他们也发现了很多与临床实际相结合的预后指导指标,设定出自己筛选适合免疫治疗的人群。斯路教授提到,ECOG评分、LDH、瘤负荷与患者免疫治疗的预后息息相关,而不同亚型的黑色素瘤预后也存在很多差异,黏膜的黑色素瘤疗效差于皮肤黑色素瘤,而眼的黑色素瘤患者疗效几乎为零。基于这些指标的筛选,目前他们的免疫治疗患者疗效整体得到了很大的提高。


5.结直肠癌免疫筛选另辟蹊径

不同于肺癌,消化道肿瘤的免疫治疗受益人群并不是PDL1高表达的患者,而是参照dMMR/MSI-H这个指标。符合这一指标的结直肠癌患者基因突变较多,免疫治疗有效率高达60%,肿瘤缩小明显。而非dMMR/MSI-H的患者有效率几乎为0.。所以结直肠方面可以据此筛选相应人群。但同时讲者也提出了非dMMR/MSI-H的患者也并非不可采用免疫治疗,2016年ASCO上就探讨了atezolizumab联合cobmetinib治疗此类患者,有效率17%,患者也可一试。

6.中山大学肿瘤医院的张力教授最后申明:肿瘤正在进展的患者及身体状态很差的患者不适合免疫治疗

张力教授的免疫治疗中心已进行了200多例的免疫治疗病例,在筛选病人经验方面也有自己的真知灼见。他们发现,如果患者准备接受免疫治疗时肿瘤仍在快速发展,不建议毫无准备下立刻更替到免疫治疗,而应进行其他的治疗适当控制后再进行免疫。这可能与免疫治疗的起效时间慢有关系。

另外,身体状态差,PS评分2分的患者是不适合免疫治疗的,因为这类患者免疫力本身就很差,身体中缺乏能调动的战士T细胞,无兵之战,怎么打赢率也不会太大。



关于免疫治疗的人群筛选小编就分享到这,后期我们会报道免疫治疗的疗效评价系统及毒副作用处理问题。希望能为各位临床医师及患者有帮助!


直播预告

主题:一线TKI治疗失败后放疗及免疫治疗作用及地位


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4月12日 周三晚18:00~19:00

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韩光 武汉大学人民医院(湖北省人民医院)副主任医师

肿瘤中心副主任 放疗科主任


医学博士,副主任医师,任职于武汉大学人民医院(湖北省人民医院)肿瘤中心,副主任医师、肿瘤中心副主任、放疗科主任。致力于癌症放化疗及免疫治疗有10多年之久,并担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会分子诊疗专业委员会委员;世界华人肿瘤医师协会第一届华人肿瘤放射治疗协作组执行委员会委员;SCI杂志《Cancer Medicine》、《Oncology Report》特约审稿人;中文杂志《中华临床医师杂志》、《肿瘤防治研究杂志》审稿专家。研究方向为肿瘤转移生物标志物及信号传导、肿瘤放化疗、肿瘤抗血管生成治疗、正常组织的放射耐受及不良反应等,拥有多个科研项目,为患者提供专业的信息服务。